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AKK菌能有效改善肥胖癥及關聯病癥的相關研究
2021-12-09
關鍵詞：AKK菌、AKK菌格林汁
隨著人們生活水平的提升和膳食結構的改變，肥胖已成為全球范圍的“流行病”。世界衛生組織(WHO)的數據顯示,全球有近20億成年人超重或肥胖。近年來，研究員也在不斷探究腸道菌群跟肥胖癥的關系，研究指出新菌Akkermansia muciniphila（本文簡稱Akk菌）有預防肥胖癥的潛在靶點，有哪些結論呢？
實驗研究結論：
1. 有效改善空腹血糖受損&葡萄糖穩態
2. 有效改善高脂血癥&脂肪肝
3. 有效減少白色脂肪組織（對身體無益）細胞大小&改善棕色脂肪組織變白
4. 有效維持棕色脂肪組織（對身體有益）產熱活性
5. 有效改善炎癥
6. 有效改善內毒素血癥&修復腸道屏障損失
研究背景
哺乳動物擁有白色（WAT，主要是單房脂肪細胞）和棕色（BAT，主要是多房脂肪細胞）兩種特殊類型的脂肪組織，其中白色（WAT）脂肪組織是劣質脂肪，對身體無益，而棕色脂肪組織是優質脂肪，對身體有益。研究表明，BAT具有抗肥胖的潛力，并且BAT標記基因與高脂飲食（HFD）小鼠腸道中Akk 菌（Akkermansia muciniphila）豐度呈正相關，兩者之間存在相互作用，填喂A .muciniphila也能降低小鼠高脂飲食（HFD）引起的肥胖和改善代謝紊亂。根據之前從人類和小鼠糞便中提取的39個分離物的全基因組測序發現A. muciniphila分為I、II和III三種基因型，三種A. muciniphila基因型在糖尿病患者中的豐度各不相同，A. muciniphila III的豐度很低。相同細菌的不同菌株不一定發揮相同或相似的作用，也有一些相反的作用，本研究的主要目的是探討兩種主要的A. muciniphila基因型I和II（分別是Amuc_GP01和Amuc_GP25）對人體新陳代謝的調節差異，并驗證A. muciniphila是否可以通過激活或維持BAT的活動來改善葡萄糖和脂質代謝，從而揭示A. muciniphila在調節新陳代謝方面的新途徑。
研究內容
將雄性C57BL/6小鼠隨機分為6組，分別為高脂飲食（HFD）+ A. muciniphila I/II/PBS組、正常對照飲食（NCD）+ A. muciniphila I/II/PBS 組。試驗開始前通過實時PCR技術檢測各組小鼠糞便樣本，保證每組小鼠腸道中A. muciniphila I和II的原始豐度沒有顯著差異。然后同時進行飲食干預和A. muciniphila填喂，試驗持續16周。禁食過夜后處死小鼠并檢查血糖和脂質代謝、棕色脂肪形態和活性以及腸道屏障功能。
研究結果
結論1：A. muciniphila有效改善HFD小鼠的空腹血糖受損和葡萄糖穩態
與PBS治療組相比，填喂A. muciniphila降低了HFD小鼠空腹血糖水平。OGTT測試表明，A. muciniphila治療明顯改善HFD小鼠的葡萄糖耐量減低。測量HFD組之間的血清胰島素水平發現A. muciniphila治療后血清胰島素水平更高，這表明A. muciniphila可能夠通過促進胰島素的釋放來降低血糖。但是，只有填喂Amuc_GP01有顯著意義，而Amuc_GP25沒有發揮同樣有效的作用。這些結果表明，A. muciniphila可以改善HFD小鼠的葡萄糖穩態，與PBS組相比，Amuc_GP01比Amuc_GP25效果更強。
圖左 A.muciniphila有效改善HFD小鼠的空腹血糖受損和葡萄糖穩態
圖右 A.muciniphila緩解HFD小鼠的高脂血癥以及肝臟脂肪的積累
結論2：A. muciniphila緩解HFD小鼠的高脂血癥以及肝臟脂肪的積累
血清生化分析顯示，HFD小鼠出現嚴重的高脂血癥，血清甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）水平增加。填喂A.muciniphila改善了脂質代謝紊亂，血清TG和TC水平降低。Amuc_GP01對TG和TC都有明顯的影響，但Amuc_GP25只改善了TC。由于高脂血癥大概率會導致脂肪肝，檢查小鼠肝臟的病理變化發現HFD小鼠的肝臟重量增加，油紅O染色顯示HFD小鼠肝臟中脂滴嚴重積累，而在填喂A.muciniphila后明顯減少。但是，只有Amuc_GP01具有統計學意義。綜上所述，Amuc_GP01在緩解HFD小鼠的高脂血癥和肝臟脂肪積累方面比Amuc_GP25更有效。
結論3：A.muciniphila減少WAT的脂肪細胞大小，并緩解BAT變白
分離小鼠的內臟白色脂肪組織（iWAT）、表皮白脂肪組織（eWAT）和肩骨棕色脂肪組織（BAT）并進行H&E染色分析，發現HFD顯著擴展了iWAT和eWAT中脂肪細胞的維度，而在填喂Amuc_GP01和Amuc_GP25后，脂肪細胞的尺寸都減少。Amuc_GP01能更顯著的減少腹股溝脂肪細胞的直徑，但在iWAT或eWAT中未觀察到褐化。還發現HFD小鼠的囊狀棕色脂肪細胞從多房細胞轉變為單房細胞，即BAT變白。令人驚訝的是，填喂A. muciniphila明顯緩解了HFD小鼠中BAT的變白，單房脂肪細胞數量顯著減少。
圖 A.muciniphila減少WAT的脂肪細胞大小，并緩解BAT變白
結論4：HFD小鼠中A. muciniphila維持 BAT 產熱活性，并使BAT 標記基因上調表達
UCP1免疫組織化學染色和蛋白質印跡實驗表明，A.muciniphila治療后BAT中UCP1的表達增加，產熱活性增強，但Amuc_GP01在HFD小鼠中更為有效，而Amuc_GP25在NCD小鼠中更為有效。轉錄水平上Amuc_GP01只在HFD小鼠中發揮作用，Amuc_GP25沒有任何統計意義。實時PCR分析BAT 中涉及氧化和產熱活性的標記基因發現，HFD 小鼠在填喂A.muciniphila后Cidea、Ppargc1a、Prdm16 和 Pparg mRNA 水平顯著增加，同時HFD小鼠填喂Amuc_GP25后Ppargc1a水平沒有顯著差異，但對NCD小鼠的Pparg表達水平有顯著影響。這些結果表明，A.muciniphila可以保持BAT 產熱活性，并提高BAT標記。此外，Amuc_GP01在HFD小鼠中表現更好，而Amuc_GP25在NCD小鼠中有顯著改善
圖 在HFD小鼠中，A.muciniphila維持 BAT 產熱活性，并使BAT 標記基因上調表達
結論5：A.muciniphila緩解 HFD 小鼠的BAT炎癥
實時PCR分析BAT代謝性炎癥相關標記基因發現，在HFD小鼠中，填喂Amuc_GP01顯著降低巨噬細胞炎癥標記基因（Itgax和Emr1）、免疫細胞募集（Ccl2）和LPS結合蛋白（Lbp）的mRNA表達，而填喂Amuc_GP25只顯著降低Emr1和Lbp的轉錄表達。此外，填喂Amuc_GP01顯著降低NCD小鼠的Lbp mRNA表達。這些結果表明，填喂A.muciniphila可以改善BAT的炎癥，并且在Amuc_GP01干預下有更好的調節。
圖 A.muciniphila緩解 HFD 小鼠的BAT炎癥
結論6：A. muciniphila改善HFD小鼠的內毒素血癥并且扭轉腸道屏障的損傷
填喂A. muciniphila 后HFD小鼠的LPS水平下降，但Amuc_GP25沒有出現顯著下降。PAS染色表明，HFD小鼠的結腸粘液細胞減少，但用A. muciniphila的兩種基因型治療后，在一定程度上恢復了。與PBS干預組相比，在經過治療的HFD小鼠結腸中，緊密連接蛋白的表達更高，Amuc_GP01和Amuc_GP25發揮著類似的作用。這些結果表明，填喂A. muciniphila可以緩解HFD小鼠的內毒素血癥和受損的腸道屏障，Amuc_GP01和Amuc_GP25都能夠顯著修復受損的腸道屏障，但只有Amuc_GP01能改善內毒素血癥。
圖 A.muciniphila改善HFD小鼠的內毒素血癥并且扭轉腸道屏障的損傷
結束語
填喂A. muciniphila 改善了HFD小鼠的糖耐量減低、高脂血癥和肝脂肪變性，并且A. muciniphila II(Amuc_GP25)不如A. muciniphila I(Amuc_GP01)有效。這可能是因為Amuc_GP01干預通過修復腸道屏障和緩解內毒素血癥，抑制HFD誘導的BAT變白和炎癥，保持BAT去除過量的游離脂肪酸和葡萄糖的活性，從而改善葡萄糖和脂質代謝。
圖左 A.muciniphila I可能的治療途徑；圖右 A.muciniphila II可能的治療途徑
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AKK菌格林汁