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關鍵詞：AKK菌

抑郁癥，被稱為“藍色隱憂”，是一種離我們最近的“心理疾病”。

據世界衛生組織（WHO）統計，全球預計現有3.5億人患有抑郁癥。2019年，中國泛抑郁人數超過9500萬人，成為心理健康問題“重災區”之一。

腦源性神經營養因子（BDNF）缺乏是抑郁癥狀發展的危險因素，它是cAMP反應元素結合蛋白（CREB）的下游信號分子，在實驗動物和抑郁癥患者的血清樣本和腦組織中檢測到BDNF表達減少。

此外，抑郁癥患者的中樞神經系統（CNS）中親炎細胞因子水平增加，包括IL-6、IL-1b和TNF-a，它們可以影響抑郁癥的嚴重程度。

一些研究表明，腸道微生物群在抑郁癥的發病機制中起著重要作用，腸道微生物群被視為通過微生物-腸道-腦軸與CNS通信的虛擬內分泌器官，它通過各種途徑向大腦發出信號，包括免疫活化、微生物代謝物的產生、迷走神經的激活以及腸道中各種神經遞質和神經調節劑的產生。并且腸道微生物和大腦之間有雙向相互作用，這不僅影響神經生成和神經退行性疾病，而且與認知、情緒和行為有關。

AKK菌是新一代益生菌，其外膜蛋白Amuc_1100在AKK菌與其宿主之間的相互作用中起著直接而重要的作用。

前期研究表明，Amuc_1100通過TLR2信號通路上調5-羥色胺（5-羥基丙胺，5-HT）合成的限速酶色氨酸羥化酶1（Tph1）的表達，同時也下調羥色胺轉運體（SERT）的表達， 導致腸道中5-HT的表達增加。此外，5-HT水平的變化改變腸道微生物群的組成，腸道5-HT系統在腸道微生物群與宿主的相互作用中起著關鍵的橋梁和樞紐作用。

該研究基于前期5-HT和腸道微生物群之間的雙向相互作用結果，通過慢性溫和應激（CUMS）模型探索Amuc_1100的抗抑郁活性。研究發現，Amuc_1100干預改善了CUMS誘導的抑郁樣行為和CUMS誘導的小鼠血清和結腸中5-羥色胺的下調。

小鼠糞便微生物分析表明，Amuc_1100可以改善由CUMS引起的腸道微生物群失調。此外，Amuc_1100干預還可以改善腦源性神經營養因子（BDNF）的下調和CUMS引起的海馬體炎癥。

這些結果表明AKK菌的外膜蛋白Amuc_1100具有良好的抗抑郁作用，其機制可能與改善腸道菌群、上調BDNF水平、抑制神經炎癥反應有關。

研究內容

研究主要分為兩個項目：應激時干預和應激后治療，以下簡稱干預方案和治療方案。抗抑郁藥氟西汀（FLX）被用作兩個實驗的陽性控制。

干預方案：經過一周的適應，5-6周齡的雄性C57BL/6小鼠被分成四組（每組7-8只）：對照、CUMS、CUMS+FLX和CUMS+Amuc_1100。除對照組外，其他三組均受到慢性溫和應激（CUMS）處理六周，并在應激處理同時進行灌喂。對照組和CUMS組每天灌喂200 ml PBS；CUMS+FLX組小鼠每天灌喂含20 mg/kg體重劑量FLX的無菌 PBS；CUMS+Amuc_1100組小鼠每天灌喂含80 mg Amuc_1100的200 ml無菌PBS。

治療方案主要是對干預方案行為實驗的補充：經過一周的適應，小鼠受到六周的慢性應激后被分成三組（每組4-5只）：Stress、Stress +FLX和Stress +Amuc_1100，在應激處理后進行FLX和Amuc_1100治療。Stress組小鼠每天灌喂PBS；Stress+FLX組小鼠每天灌喂FLX；Stress +Amuc_1100組小鼠每天灌喂Amuc_1100。在兩個方案實驗結束時，對每組小鼠進行行為測試，包括光/暗盒測試（LDB）、開放場測試（OFT）、尾懸浮測試（TST）和強迫游泳測試（FST）。收集血清樣本測定5-HT水平；收集大腦組織進行免疫化學分析；收集結腸和海馬組織進行qRT-PCR分析；收集糞便樣本進行16S rRNA測序分析腸道微生物菌群。

研究結果

Amuc_1100改善由引起的抑郁癥狀行為

該研究采用CUMS誘發的抑郁癥小鼠模型，經過六周的慢性應激后，CUMS小鼠表現出類似抑郁癥的行為，主要表現為燈箱中時間的縮短和FST的固定時間增加。在應激處理同時或應激后用Amuc_1100治療改善了CUMS引起的行為障礙。在應激處理同時用Amuc_1100治療增加了小鼠在燈箱中的時間，減少了FST的不動時間。當應激處理后用Amuc_1100治療后誘發小鼠行為紊亂，OFT測試在燈箱和中央區域的時間增加，并在TST的不動時間減少。雖然這些變化并不顯著，但可以看出，Amuc_1100有改善小鼠抑郁癥樣行為的趨勢。

圖：Amuc_1100可以改善CUMS誘導的小鼠抑郁樣行為

圖：各組小鼠中5-HT的水平

Amuc_1100可以增加CUMS小鼠中樞神經系統外周和周圍的5-HT水平

Amuc_1100可以增加腸道中5-HT合成速率限制酶Tph1的表達，并抑制5-HT的細胞再攝取。 FLX可以抑制SERT，因此該研究檢測了不同實驗鼠的結腸和血清中5-HT的水平。結果表明，CUMS小鼠血清和結腸中的5-HT水平低于對照小鼠，在慢性應激期間使用FLX和Amuc_1100干預顯著提高結腸和血清中的5-HT水平。Amuc_1100也顯著改善了Tph1在小鼠結腸中的表達。前人研究表明，抗抑郁藥西塔洛普蘭的干預增加CUMS誘導小鼠血清和結腸中5-HT和Tph1的水平，該研究也觀察到FLX和Amuc_1100具有類似效果。CNS的主耳膜細胞核（DRN）也是血清素神經元的主要部分，免疫組織化學染色分析CUMS小鼠該區域的5-HT，結果表明，在CUMS小鼠中，DRN中的5-HT水平下降。FLX和Amuc_1100的干預顯著提高了DRN的5-HT水平。

Amuc_1100調節CUMS小鼠的腸道微生物組成

腸道微生物群會影響宿主對外部應激的反應，從而影響抑郁或焦慮等行為。腸道微生物群也會影響5-HT的水平，而5-HT反過來又會影響腸道微生物群的組成和豐度。對實驗小鼠的腸道微生物群進行16S rRNA測序，香農指數顯示CUMS組的α多樣性低于對照組小鼠，盡管差異在統計學上并不顯著。利用UniFrac PCoA可視化腸道微生物群成分的相似性發現，對照組和CUMS組具有獨特的腸道微生物群結構。在門水平上，CUMS組中擬桿菌門的豐度減少，厚壁菌門的豐度增加，FLX和Amuc_1100處理都可以逆轉這些變化。在綱水平上，CUMS組中梭菌綱豐度較高，擬桿菌綱豐度較低，在CUMS期間進行FLX 和Amuc_1100干預可以部分逆轉這些變化，盡管這些逆轉在統計學上并不顯著。綜上所訴，該研究推測FLX和Amuc_1100可以通過提高腸道5-HT水平、改善CUMS小鼠的腸道微生物群，然后改善小鼠對應激的反應來緩解或恢復慢性應激引起的腸道微生物群的變化。

圖：Amuc_1100改變CUMS小鼠的腸道微生物組成

圖：小鼠海馬中相關因子的水平

Amuc_1100影響CUMS小鼠大腦相關因子的表達

腸道微生物可以通過微生物-腸道-腦軸影響大腦，微生物的變化將影響大腦中相關因素的水平。檢測Hp中BDNF、CREB1 和 5-HTR1A 的水平發現，CUMS組的BDNF、CREB1和5-HTR1A的mRNA水平下降，但應激同時用Amuc_1100或FLX干預恢復了BDNF、CREB1和5-HTR1A的水平。因此，Amuc_1100可以通過5-HTR1A-CREB-BDNF通路抵抗慢性應激引起的認知障礙。腸道微生物群對免疫系統的影響及其與CNS的雙向連接已經引起了人們對炎癥、微生物和抑郁癥之間相互作用的注意，因此檢測了小鼠Hp中的炎癥因子，結果表明，CUMS小鼠的Hp中IL-6、IL-1b和TNF-a水平有所提高，但通過FLX和Amuc_1100干預后顯著降低。這表明，Amuc_1100也可以發揮抗抑郁作用，抑制神經刺激反應。

研究結論

該研究的目的是評估 Amuc_1100 在慢性溫和應激 (CUMS) 模型中的抗抑郁活性。研究發現，Amuc_1100干預改善了CUMS誘導的抑郁樣行為和CUMS誘導的小鼠血清和結腸中5-羥色胺的下調。小鼠糞便微生物分析表明，Amuc_1100可以改善由CUMS引起的腸道微生物群失調。此外，Amuc_1100干預還可以改善腦源性神經營養因子（BDNF）的下調和CUMS引起的海馬體炎癥。這些結果表明Amuc_1100具有良好的抗抑郁作用，其機制可能與改善腸道菌群、上調BDNF水平、抑制神經炎癥反應有關。

研究報告原文詳見：

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