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關鍵詞：AKK菌、AKK菌格林汁

  全球肥胖人口在過去20年里急速增長，中國肥胖人口于2016年已趕超美國，成為全球第一。許多數據表明，傳統減重的復胖率達90%以上，超重和肥胖者需要更加科學的干預手段。

  代謝失調是一種影響人類（或動物）細胞生產能量的障礙，又稱為新陳代謝失調癥。代謝失調易引起肥胖、高血糖、高血脂等代謝類疾病，而超重和肥胖已經成為全球死亡率和慢性病病發率持續增高的重要因素之一,并且大大提高了成年人心血管疾病和癌癥的風險。與肥胖相關聯的疾病數不勝數,“胖死”絕非空穴來風,目前因肥胖所引起的疾病有五大類,其中三種都有致死的風險。

研究背景

  代謝失調代表一組代謝異常，例如高血糖、高胰島素血癥和高脂血癥。它是肥胖相關疾病的重要衡量標準，也被認為是肥胖的關鍵并發癥。慢性肥胖會在很長一段時間內發展，并可能引發特定的代謝異常，例如促炎性疾病、血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、2型糖尿病和某些類型的癌癥。因此，肥胖的預防和治療似乎是世界范圍內的主要治療問題。肥胖的主要驅動因素是能量攝入和能量消耗之間的不平衡，其中過度食用高脂肪飲食（HFD）是導致代謝紊亂的主要因素之一。目前的證據強調腸道微生物群落與宿主健康和疾病的密切關聯。腸道微生物群與宿主代謝之間的相互作用是由許多因素介導的，包括由腸道屏障缺陷引起的炎癥以及短鏈脂肪酸和膽汁酸的代謝。腸道微生物群落失衡（生態失調）與肥胖和代謝紊亂（如2型糖尿病）相關的臨床表現有關。通過基于微生物組的治療，如益生菌、益生元、糞便微生物群移植（FMT）、代謝手術和藥物來調節腸道微生物群，可能是預防和治療代謝綜合征的有效靶向治療策略。粘蛋白降解細菌Akkermansia muciniphila ( A. muciniphila )是人體腸道中最豐富的單一物種之一（占細菌總數的0.5-5%），是一種很有前途的益生菌候選物。幾項研究表明A. muciniphila在維持腸道健康和葡萄糖穩態以及預防和改善炎癥、代謝紊亂、肥胖和相關并發癥方面的有益影響。但活益生菌的治療用途的安全性仍然是一個值得關注的問題。熱滅活的益生菌微生物群在體外、動物模型和臨床研究中保留了其關鍵的有利特性和有益效果。因此，這些被殺死或經過巴氏殺菌的細菌可能比活益生菌更有安全性的優勢。新出現的證據表明，益生菌對宿主的影響程度在細菌的活體和熱滅活形式之間存在差異。這促使該研究使用HFD誘導的小鼠模型比較了活的和巴氏殺菌的A. muciniphila對肥胖、代謝失調、相關炎癥損傷和腸道屏障完整性的效果。

研究內容

圖上 A. muciniphila對HFD喂養小鼠的身體、器官和脂肪重量的影響

圖下 A. muciniphila菌株的口服給藥改善高脂飲食誘導的小鼠的肥胖參數

A. muciniphila改善HFD組的胰島素敏感性和葡萄糖穩態

  OGTT結果顯示，在每個測量時間點（0、30、60、90和120 min），HFD組的血糖水平明顯高于正常組。另一方面，通過P.B、L.B、P.A和L.A處理，HFD喂養小鼠的葡萄糖清除率有所提高，但程度不同。該研究結果進一步表明，當暴露于PB和PA時，HFD喂養小鼠的血清葡萄糖AUC顯著降低，而其他治療則沒有。喂養HFD也導致血清胰島素水平顯著增加但沒有對GLP-1的腸道基因表達產生任何顯著變化。特別是，用所有上述測試劑對HFD喂養小鼠進行處理會導致血清胰島素水平顯著降低。

A. muciniphila在HFD誘導的小鼠中改善肝臟脂肪堆積、脂肪變性、炎癥和肝損傷

  正如預期的那樣，正常組肝臟的H&E和油紅O染色顯示出正常的組織學結構，其特征是大空泡的外觀可忽略不計和脂質沉積最少。HFD喂養小鼠表現出異常的肝臟組織學特征，主要是與顯著脂質積累相關的大量液泡，這是肝臟脂肪變性的特征。這與HFD組的肝臟重量明顯高于正常組一致。與正常組相比，HFD組肝臟中脂肪生成標志物SREBP-1c、ACC和FAS的基因表達顯著升高也證實這些發現。此外，這些結果還表明，HFD喂養對肝臟造成炎癥損傷，這可以通過HFD組肝臟中促炎趨化因子MCP1和促炎細胞因子IL-1b、IL-6和IL-17的基因表達顯著高于正常組來證明。與HFD的上述不良反應一致，HFD的肝毒性影響表現為HFD組血清GOT和GPT水平顯著高于正常組。

  用所有測試劑對HFD喂養小鼠進行處理，可防止脂滴在肝臟中的積聚，并導致肝臟組織學特征的顯著改善，使組織結構恢復到幾乎正常的狀態。與這些一致，HFD組肝臟中脂肪生成標志物的基因表達也被測試劑抑制，但選擇性地抑制如下：Xen、P.A和L.A抑制SREBP-1c的基因表達；P.A和L.A抑制ACC的基因表達；Xen、P.B和L.B抑制FAS的基因表達。測試劑還顯示出肝臟抗炎活性，即它們下調HFD喂養小鼠肝臟中炎癥介質基因表達的能力，但程度不同：所有處理下調IL-6基因表達；所有處理的下調MCP1和IL-1b基因表達，PA除外；L.B、P.A和L.A下調IL-17基因表達。測試劑對HFD誘導的小鼠肝毒性具有保護作用，這些測試劑可降低血清GOT和GPT水平，但程度不同。特別是在HFD喂養小鼠中，所有測試劑處理后血清GPT水平顯著降低，而Xen、P.A和L.A處理后血清GOT濃度顯著降低，但P.B和L.B處理沒有。

圖上 A. muciniphila菌株的口服給藥可抑制高脂飲食誘導的小鼠肝臟中的脂肪變性、脂肪生成和炎癥

圖下 細菌對HFD小鼠脂肪組織的影響

  附睪脂肪組織的H&E染色顯示，HFD組脂肪細胞的平均直徑和面積顯著高于正常組，表明 HFD喂養的動物有明顯的脂肪沉積。這一發現與HFD組附睪脂肪組織中脂肪生成標志物 ACC、C/EBPα和SREBP-1c的基因表達顯著高于正常組一致。此外，HFD喂食表現為對脂肪組織的炎癥損傷。與正常組相比，HFD組脂肪組織中通用的小鼠巨噬細胞標志物F4/80和M1巨噬細胞標志物Fpr2和CD11c的基因表達顯著更高。所有測試劑處理HFD喂養小鼠導致脂肪細胞的平均直徑和面積顯著下降。此外，HFD組的脂肪生成標志物的脂肪組織基因表達也被測試劑顯著降低，但不同的是，P.B、L.B和L.A處理后ACC的基因表達顯著降低；P.A處理后C/EBPα和SREBP-1c的基因表達顯著降低。測試劑還揭示HFD喂養動物脂肪組織中的抗炎活性，因為P.B、L.B、P.A和L.A處理抑制巨噬細胞標志物F4/80和Fpr2，但不是Xen。

這些結果表明，受試藥物對HFD喂食小鼠的腸道炎癥和結構異常具有明顯的保護活性，但程度不同。將L.B、P.A和L.A處理HFD喂食小鼠，而不是Xen或P.B，導致杯狀細胞計數和隱窩深度顯著增加。用所有測試劑處理HFD喂食小鼠導致腸道中粘液層厚度和ZO-1和claudin 2的基因表達顯著增加，并且MCP1和TLR2基因的結腸表達顯著降低。這些測試劑對HFD組腸道其他蛋白基因表達的顯著影響如下：P.A處理下調TNF-α；P.B、L.B和L.A處理抑制TLR4；Xen處理增加ZO-2；Xen和L.A處理上調claudin 1。

圖上 施用細菌改善腸道結構、通透性和炎癥，但沒有顯著改變食欲調節因子的基因表達水平

圖下 脾臟（A）和MLN（B）組織中的Treg細胞數量和數量

      該研究揭示HFD喂養小鼠脾臟中Treg細胞（CD4+Foxp3+）的數量和種群（%）的顯著增加。另一方面，L.B、P.A和L.A以及L.B和L.A處理HFD喂養小鼠分別顯著減少脾Treg細胞的數量和種群。然而，在MLN組織中，正常組和HFD組中Treg細胞的數量和種群相似。特別是，用L.A處理HFD喂養小鼠導致MLN中Treg細胞計數顯著減少。除此之外，測試劑對HFD組MLN中的Treg細胞數量和喂養小鼠沒有其他顯著影響。

結論

   給小鼠服用活的和巴氏殺菌的AKK菌兩種菌株都通過防止一周后體重增加來改善HFD引起的小鼠肥胖和代謝失調。此外，它們導致主要脂肪組織的重量、脂肪生成/脂肪生成和血清TC水平的降低、葡萄糖穩態的改善和炎癥損傷的抑制。這些處理恢復了受損的腸道結構和完整性，并改善HFD喂養小鼠的肝臟結構和功能。另一方面，對于這兩種菌株，巴氏殺菌形式在改善葡萄糖耐量方面比活形式更有效。此外，特定的AKK菌含有活菌或巴氏殺菌菌的制劑顯著降低了HFD喂養動物的脾Treg細胞（CD4+ Foxp3+）的數量和種群（%），進一步支持了這些細菌的抗炎特性。總體而言，該研究結果清楚地表明，與活菌相比，使用巴氏殺菌形式的AKK菌的治療效力沒有損失。此外，總的來說，這種益生菌對抗肥胖和代謝失調的效率優于奧利司他。

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