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關鍵詞：AKK菌、AKK菌格林汁


冠狀動脈疾病是全球最常見的健康問題，并且是導致發病率和死亡率的主要原因。

腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysms，AAA）是指腹主動脈壁的病變或損傷導致局部隆起，是一種以搏動性腫塊為主要臨床癥狀的心血管疾病。

AAA常見的定義是腹主動脈前部或橫截面的最大直徑大于3 cm，或局灶性擴張大于正常相鄰動脈節段直徑的1.5倍。它在人和動物模型中的病理表現為明顯的免疫細胞浸潤和促炎細胞因子表達上調，表明炎癥在AAA形成中起重要作用。功能富集分析顯示粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、乳脂肪球-EGF因子8蛋白（MFG-E8）、巨噬細胞炎癥蛋白1g（MIP-1g）和心肌營養素1（CT-1）的水平與AAA小鼠的IL-33、骨膜素、基質金屬蛋白酶1 （MMP-1）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、組織蛋白酶B（CTSB）和組織蛋白酶L（CTSL）呈正相關。IL-33是一種具有多種免疫調節作用的多效性細胞因子，外源性IL-33（每天腹腔內給予重組IL-33或轉基因IL-33表達）通過增強ST2依賴性主動脈和全身調節性T細胞擴增保護小鼠免受AAA形成的影響。這些研究表明，這些細胞因子可能通過影響蛋白酶活性參與AAA的形成，為研究AAA的生物標志物和分子機制提供了一系列有意義的靶點。



腸道微生物群


在多種心血管疾病中發揮重要作用，例如與AAA相關的動脈粥樣硬化和高血壓。

AKK菌能通過恢復腸道屏障來改善代謝性內毒素血癥引起的炎癥，從而減少動脈粥樣硬化病變。先前研究已經證實AKK菌在AAA患者或小鼠的腸道中被耗盡。AAA小鼠腸道菌群的16S rRNA基因序列分析顯示，正常小鼠和AAA小鼠腸道菌群不同，AKK菌、Odoribacter、螺桿菌屬和瘤胃球菌屬的變化可能參與了AAA的發展。


AKK菌


是一種穩定定植于腸道粘液層的腸道共生菌，被認為是下一代益生菌的候選菌株之一，它能有效改善宿主體內的新陳代謝和免疫功能，可用于治療腸道微生物組相關疾病。

臨床數據表明，口服AKK菌是安全的，但其效果需要在更大樣本量的臨床試驗中進一步驗證。然而，作為一種新型益生菌，AKK菌在AAA疾病發生中的作用仍不清楚。



研究實驗


該研究使用C57BL/6J小鼠構建AAA模型，采用AKK菌治療AAA小鼠，利用16S rRNA基因序列分析腸道菌群功能和細胞因子表達，以闡明AKK菌治療AAA的潛在機制。


結果表明AAA病的發生可能伴有炎性細胞因子表達增加、腸道菌群多樣性降低、嚴重的局部免疫浸潤和腹主動脈彈性纖維降解。AKK菌口服給藥可抑制腹主動脈擴張和炎癥，恢復腸道菌群多樣性，促進外周血免疫和IL-33表達，并調節與乳酸桿菌和l-鼠李糖降解/合成相關的功能通路以抑制AAA的形成。



研究內容


該研究共使用50 只5-6個月大的雄性C57BL/6J小鼠。所有小鼠都被關在籠子里，在22-26°C的溫度控制室中飼養，相對濕度為45%-60%，提供標準食物和水，光照和黑暗周期為12/12小時。小鼠隨機分為5組，包括對照組、假手術組、AAA組、AAA+Am組、AAA+滅活Am組，10只/組/鼠籠。雄性C57BL/6J小鼠腹腔注射戊巴比妥（40 mg/kg）麻醉，用0.5 mol/L CaCl2處理腹主動脈通道的外表面15分鐘構建AAA模型，假手術組小鼠腹腔注射戊巴比妥（40 mg/kg）麻醉后用NaCl（0.9%）誘導。


AAA+Am組和AAA+滅活Am組小鼠通過口服強飼法給予2×108 CFU/180 μl A. muciniphila。AAA組和假手術組小鼠經口灌胃給予相同劑量的無菌PBS，對照組不予處理。


在實驗的第28天，收集糞便樣本進行16S rRNA基因測序與分析，每組在松鼠籠中收集5個糞便樣本，每組10只小鼠。用過量的戊巴比妥（500 mg/kg）處死小鼠，取主動脈（從主動脈弓到髂腹主動脈分叉處）在解剖顯微鏡下解剖（將主動脈置于裝有0.9%生理鹽水的培養皿中），去除附著在主動脈外膜上的脂肪和結締組織，拍攝主動脈并測量腹主動脈的直徑。收集不同處理組小鼠腹主動脈組織樣品進行酶聯免疫吸附試驗、免疫組織化學分析、實時逆轉錄-PCR檢測以及蛋白質印跡分析。



研究結果


Akkermansia muciniphila抑制小鼠腹主動脈瘤的形成。


實驗設計流程圖如下圖左A。實驗結束后對主動脈瘤的觀察表明，與對照組相比，AAA組有主動脈瘤形成，說明AAA模型構建成功。與AAA組相比，AAA+Am組和AAA+滅活Am組主動脈瘤分布減少，表明A. muciniphila抑制了AAA小鼠主動脈瘤的形成。腹主動脈最大直徑測量顯示AAA組直徑最大，A. muciniphila干預后腹主動脈直徑明顯減小。蘇木精-伊紅（HE）染色顯示AAA小鼠腹主動脈組織中膜變薄，中膜和外膜有明顯的炎性細胞聚集。Picrosirius red和van Gieson染色顯示血管壁彈性纖維退化，連續性中斷，大量炎性細胞侵入隔膜。A. muciniphila的干預改善了AAA小鼠血管壁彈性纖維的損傷，抑制了炎癥細胞的浸潤，保護了AAA小鼠腹主動脈中隔的完整性。上述結果表明，A. muciniphila可以抑制AAA小鼠主動脈瘤的形成。


圖A. muciniphila抑制AAA的形成

圖A. muciniphila影響腸道微生物群的多樣性



Akkermansia muciniphila影響腹主動脈瘤小鼠腸道微生物群的多樣性和組成

rank豐度曲線顯示，隨著測序深度的增加，每個樣本的read豐度呈指數增長并達到平臺期，表明測序深度足夠。根據α多樣性指數分析，與對照組相比，AAA組腸道菌群的微生物多樣性降低。A. muciniphila的干預增加了AAA小鼠腸道菌群的α多樣性指數。維恩圖分析顯示，對照組、假手術組、AAA組、AAA+Am組和AAA+滅活Am組分別注釋了118、98、101、134和132個微生物群。在門水平上對擬桿菌門、厚壁菌門、疣微菌門、Epsilonbacteraeota、變形桿菌門、Patescibacteria、藍藻門、軟壁菌門和放線菌門進行了注釋。熱圖顯示排名前20的門主要屬于擬桿菌門、疣微菌門、厚壁菌門和變形菌門。在屬水平上對毛螺菌科NK4A136組、乳桿菌屬、Akkermansia、Alloprevotella、螺桿菌屬、Allobaculum、普雷沃氏菌屬9、另枝菌屬、Muribaculum、瘤胃梭菌屬、普雷沃氏菌科UCG_001屬、脫硫弧菌屬、嗜木聚糖真桿菌組和Parabacteroides進行了注釋。結果表明，A. muciniphila的干預增加了AAA小鼠腸道微生物群的多樣性。


圖A. muciniphila影響腸道微生物群的多樣性

圖A. muciniphila影響腸道微生物群的組成


Akkermansia muciniphila改變了腸道微生物群結構

主成分分析（PCA0顯示PC1=34.2%和PC2=24.6%，表明A. muciniphila解釋了微生物群組成差異的58.8%。非度量多維標度（NMDS）分析表明應力值等于0.151且小于0.2，組間差異程度顯著。與對照組相比，AAA組的擬桿菌門和巴氏桿菌門增加，而厚壁菌門、疣微菌門和變形桿菌門減少。與AAA組相比，AAA+Am組擬桿菌門和Patescibacteria的豐度降低，而厚壁菌門和疣微菌門的豐度增加。AAA+滅活Am組結果與AAA+Am組一致。與對照組相比，AAA組屬水平上阿克曼氏菌的相對豐度降低。A. muciniphila的干預提高了 AAA+Am和AAA+滅活Am組中Akkermansia的相對豐度。與對照組相比，AAA組的擬桿菌門-未培養細菌和厚壁菌門-乳酸桿菌豐度增加，而厚壁菌門-毛螺菌科NK4A136組豐度降低。用A. muciniphila處理AAA小鼠后，擬桿菌門-未培養細菌和厚壁菌門-乳酸桿菌豐度降低，而厚壁菌門-毛螺菌科NK4A136組豐度增加。A. muciniphila改變了腸道微生物群的結構，可能與未培養的細菌、乳酸桿菌和毛螺菌科NK4A136組的豐度有關。


Akkermansia muciniphila調節免疫因子在腹主動脈瘤小鼠中的表達

與對照組相比，AAA組腹主動脈組織中MMP-1、MMP-9、CTSB、CTSL水平顯著升高。A. muciniphila干預后，腹主動脈組織中MMP-1、MMP-9、CTSB、CTSL 水平顯著降低。腹主動脈組織中IL-33分布的免疫組織化學（IHC）分析顯示，與對照組相比，AAA組IL-33的表達明顯升高。A. muciniphila干預后，IL-33的表達較AAA組明顯降低。qRT-PCR分析IL-33表達結果，腹主動脈組織Western blot結果與IHC結果一致。ELISA法檢測外周血炎癥因子結果顯示，與對照組相比，IL-4、IL-10、IL-17A水平顯著降低，而IL-6、IFN-γ和C-反應蛋白（CRP）在AAA組顯著升高。A. muciniphila干預后，與AAA組相比，IL-4、IL-10、IL-17A水平顯著升高，而IL-6、IFN-γ和CRP水平顯著降低。與對照組相比，AAA組PCNA和OPN的表達明顯降低，而α-SMA的表達明顯升高。與AAA組相比，A. muciniphila處理AAA小鼠PCNA和OPN的表達顯著升高，而α-SMA的表達顯著降低。證明A. muciniphila可能通過調節AAA小鼠腹主動脈中IL-33和免疫因子的表達來抑制AAA的形成。


圖A. muciniphila調節免疫因子的表達

圖LefSe分析了A. muciniphila對對照組和AAA組腸道菌群功能的影響


Akkermansia muciniphila調節腸道微生物群的功能以抑制腹主動脈瘤的形成

Akkermansia muciniphila可以調節AAA小鼠腸道菌群結構和腹主動脈組織中IL-33的表達，但其對腸道菌群的功能影響尚不清楚。lefSe分析發現，一些與細菌代謝相關的信號通路在對照組、AAA組和AAA+Am組中顯著富集（P <0.05，LDA≥2.5）。棕櫚酸酯生物合成II（細菌和植物，LDA=3.15），硬脂酸酯生物合成II（細菌和植物，LDA=3.15），Kdo轉移至脂質IVA III（衣原體，LDA=3.13），6-羥甲基-二氫蝶呤二磷酸生物合成III（衣原體，LDA=3.10），噻唑生物合成I（大腸桿菌，LDA=3.00），多異戊二烯生物合成（大腸桿菌，LDA=2.99），黃素生物合成I（細菌和植物，LDA=2.94），肽聚糖生物合成III（分枝桿菌, LDA=2.88），和dTDP-L-鼠李糖生物合成I（LDA=2.91）在AAA組中顯著富集。

l-精氨酸生物合成IV（古細菌，LDA=2.97）、霉菌酸鹽生物合成超通路（LDA=2.94）、脂肪酸生物合成超通路（大腸桿菌，LDA=2.71）和不飽和脂肪酸生物合成超通路（大腸桿菌，LDA=2.50）通路在AAA + Am組中顯著富集。丙酮丁醇梭菌產酸發酵超通路（LDA=2.83）、巖藻糖和鼠李糖降解超通路（LDA=3.00）和l-鼠李糖降解I（LDA=2.88）通路在對照組中顯著富集。這些結果表明，腹主動脈瘤疾病和治療中豐富了多種微生物相關的代謝途徑，或者說是A. muciniphila通過遠端調控腸道微生物抑制AAA形成的潛在機制。

圖LefSe分析了A. muciniphila對AAA組和AAA + Am組腸道菌群功能的影響

圖LefSe分析了A. muciniphila對對照組和AAA + Am組腸道菌群功能的影響


Akkermansia與腸道菌群在屬水平上的相關性

最后，該研究使用Spearman相關性分析了Akkermansia與腸道菌群在屬水平上的相關性。Akkermansia在屬水平上與雙歧桿菌屬、腸桿菌屬、擬桿菌屬、Muribaculum、Alloprevotella、普雷沃氏菌屬9、普雷沃氏菌科Ga6A1組、Rikenella、Parabacteroides、Clostridium sensu stricto_1 、Family XIII UCG_001、Eubacterium nodatum group、ASF356、Anaerostipes、Peptococcus、Coprococcus_2、Lachnoclostridium、Lachnospiraceae NC2004 group、Roseburia、Lachnospiraceae NK4A136 group、Marvinbryantia、Lachnospiraceae UCG_001、Eubacterium fissicatena group、Eubacterium ventriosum group、Romboutsia、Intestinimonas、Oscillibacter、Ruminiclostridium_5、Ruminiclostridium_6、Quinella、Ruminococcaceae UCG_004、Ruminococcaceae UCG_005、Allobaculum、Candidatus Saccharimonas、Ruminococcaceae UCG_010、Ruminococcus_1、Ruminococcaceae UCG_013、Ruminococcaceae UCG_014、Erysipelatoclostridium、Dubosiella、Ruminococcus_2、Eubacterium coprostanoligenes group、Parasutterella、Escherichia Shigella和 Anaeroplasma正相關。Akkermansia在屬水平上與Odoribacter、Prevotellaceae NK3B31 group、Prevotellaceae UCG_001、Alistipes、Helicobacter、Lactobacillus、Candidatus Arthromitus、A2、Blautia、GCA_900066575、Lachnospiraceae UCG_006、Eubacterium oxidoreducens group、Angelakisella、Butyricicoccus、Harryflintia、Ruminiclostridium、Ruminiclostridium_9、Ruminococcaceae NK4A214 group、脫硫弧菌負相關。



圖 網絡顯示了Akkermansia和腸道微生物群之間的相關性


研究結論

AAA病的發生可能伴有炎性細胞因子表達增加、腸道菌群多樣性降低、嚴重的局部免疫浸潤和腹主動脈彈性纖維降解。A. muciniphila口服給藥可抑制腹主動脈擴張和炎癥，恢復腸道菌群多樣性，促進外周血免疫和IL-33表達，并調節與乳酸桿菌和l-鼠李糖降解/合成相關的功能通路以抑制AAA的形成。

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